Leveranciers met geverifieerde zakelijke licenties
Gecontroleerde Leverancier
| Chemische eigenschappen | Wit of bijna wit poeder. |
| Afzender | Hemabate, Pharmacia en Upjohn Company |
| Gebruik | Oxytocisch. |
| Gebruik | Carboprost Tromethanimine is het zout van Carboprost (C177580), een analoog van prostaglandine F2α. |
| Definitie | Chebi: Het trometamine zout van carboprost. Het wordt gebruikt als een abortifacient agent die effectief is in zowel de eerste als tweede trimesters van de zwangerschap. |
| Productieproces | (+)-2β4β-Dihydroxy-3α-iodo-5α-(methoxymetyl)cyclopentaan-1β-azijnzuur γ- lacton 4-benzoaat: Tot een geroerde oplossing bij 20°C van 75 g (+)-2β,4β-dihydroxy-3α-iodo-5α - (methoxymetyl)cyclopentaan-1β-azijnzuur γ-lacton (M.P. 101-102°C, [α]D = -50° (c 0.98, CHCl3) in 135 ml droge pyridine werd 30.4 ml benzoylchloride toegevoegd. Na 30 min werd 250 ml tolueen toegevoegd en verdampte de resulterende oplossing onder gereduceerde druk tot een droge vloeistof. Het residu werd opgelost in 1000 ml ethylacetaat. De organische oplossing werd gewassen met 200 ml 20% waterig zwavelzuur en 200 ml pekel. De waterige oplossing werd gewassen met 200 ml ethylacetaat. De ethylacetaatoplossing werd gedroogd en onder verlaagde druk verdampt, zodat 95 g olie werd gekristalliseerd. Het ruwe product werd hergestalliseerd om 90 g witte vaste stof te geven, M.P. 84-86°C, [α]D = +5° (c 1.03, CHCl3). (-)-3α,5α-Dihydroxy-2β-(methoxymethyl)cyclopentaan-1-α-azijnzuur γ- lacton 3-benzoaat: Aan een oplossing van 4.2 g lithium-aluminiumhydride in 420 ml ether onder een stikstofatmosfeer en gekoeld in een ijsbad werd druppelsgewijs een oplossing van 99 g zijderchloride toegevoegd in 210 ml ether. Het koelbad werd verwijderd en het roeren ging 1.5 uur door bij omgevingstemperatuur. Aan de gekoelde oplossing werd 260 ml water toegevoegd. De organische laag werd gewassen met water en gedroogd. Deze oplossing werd langzaam bij 15°C toegevoegd aan een oplossing van (+)-2β,4β-dihydroxy-3α-iodo-5α-(methoxymethyl)cyclopentaan-1β-azijnzuur γ-lacton 4-benzoaat in 240 ml benzeen. Vervolgens werd de oplossing verdampt en werd het product geroerd met water. Opbrengst van (-)-3α,5α-dihydroxy-2β- (hydroxymethyl)cyclopentaan-1α-azijnzuur γ-lacton 3-benzoaat 93%. (-)-3α,5α-Dihydroxy-2β-(methoxymethyl)cyclopentaan-1α-azijnzuur γ-lacton 3-benzoaat: Aan een oplossing van 20 g (-)-3α,5α-dihydroxy-2β-(hydroxymethyl)cyclopentaan- 1α-azijnzuur γ-lactone 3-benzoaat in 320 ml methyleenchloride onder stikstofatmosfeer en gekoeld in een ijsbad werd druppelwijs 24.8 ml boriumtrifluoride toegevoegd in 320 ml methyleenchloride. Na 1 uur aan de oplossing werd 78 g natriumcarbonaat toegevoegd in 200 ml water en vervolgens 66 g vast natriumchloride. De waterfase werd geëxtraheerd met ethylacetaat. Opbrengst van (-)-3α,5α-dihydroxy-2β-(methoxymethyl)cyclopentaan-1α-azijnzuur γ-lacton 3-benzoaat 95%, M.P. 116-118°C. (-)-3α,5α-Dihydroxy-2β-(3-oxo-trans-1-octenyl)cyclopentaan-1α-azijnzuur γ- lacton 3-benzoaat: Aan een mengsel van 1.75 g natriumhydride en 2509 ml tetrahydrofuraan bij 5°C werd 8.0 g (2-oxoheptyl)fosfonaat toegevoegd. Na 2.5 uur ontstond er een dik wit neerslag (ilidemengsel). Aan een geroerd mengsel van 11 g watervrij cromiumtrioxide en 150 ml methyleenchloride onder nitrogene atmosfeer en gekoeld in een ijsbad werd 17 g watervrije pyridine toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 15 minuten geroerd bij 0°C gedurende 2 uur bij kamertemperatuur, daarna weer bij 0°C. Een oplossing van 5.0 g (-)-3α,5α-dihydroxy-2β- (methoxymethyl)cyclopentaan-1α-azijnzuur γ-lactone 3-benzoaat in 150 ml methyleenchloride werd toegevoegd aan de koude Collins-oxidantenoplossing bij 0°C aan A. Het resulterende zwarte mengsel werd 5 minuten geroerd na toevoeging van 100 ml benzeen, het mengsel werd gefilterd door Celite, wassen met benzeen. Het filtraat werd onder verlaagde druk geconcentreerd tot 50 ml en vervolgens verdund met 100 ml benzeen. Deze oplossing werd aan het koude ilidemengsel toegevoegd. Het resulterende donkere mengsel werd 1.5 uur geroerd bij kamertemperatuur. Na het druppelsgewijs toevoegen van 3 ml azijnzuur werd het mengsel geconcentreerd tot droogheid. Het residu werd opgelost in 400 ml ethylacetaat. De oplossing werd gewassen met water en vervolgens met pekel. De organische fase werd gedroogd en verdampt om donkere olie te geven. Deze olie werd gezuiverd met silicagel, een opbrengst van (-)-3α,5α-dihydroxy-2β-(3-oxo-trans-1-octenyl)cyclopentaan-1α-azijnzuur γ-lacton 3-benzoaat 48%, M.P. 63-63.8°C, [α]D = -113° (c 1.18, CHCl3). (-)-3α,5α-Dihydroxy-2β-[(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-trans-octenyl] cyclopentaan-1α-azijnzuur γ-lacton 3-benzoaat: Aan een oplossing van 0.20 g (-)-3α,5α-dihydroxy-2β-(3-oxo-trans-1-octenyl) cyclopentaan-1α-azijnzuur γ-lacton 3-benzoaat in 15 ml tetrahydrofuraan bij -78°C onder stikstof werd druppelwijs 3 ml etherale oplossing 3 M methylmagnesiumbromide toegevoegd. De oplossing werd na 2 uur heterogeen, aan het mengsel werd 10 ml verzadigd ammoniumchloride in water toegevoegd en vervolgens ether en water. Het organische extract werd gewassen met pekel, gedroogd over natriumsulfaat, en verdampt om 0.21 g (-)-3α,5α- dihydroxy-2β-[(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-trans-octenyl]cyclopentaan-1α-azijnzuur γ-lactone 3-benzoaat als kleurloze olie te geven; [α]D = -80° CH3, 1.0. (-)-3α,5α-Dihydroxy-2β-[3-(RS)-3-hydroxy-3-methyl-trans-octenyl] cyclopentaan-1α-acetaldehyde γ-lactol 3-benzoaat: Aan een oplossing van 0.50 g (-)-3α,5α-dihydroxy-2β-[(3RS)-3-hydroxy-3-methyl-trans-octenyl]cyclopentaan-1α-azijnzuur γ-lacton 3-benzoaat in 15 ml tetrahydrofuraan bij -78°C onder stikstof werd 10 ml van 10% dibutylhydride in aluminium toegevoegd. Nadat een gasevolutie was gestopt, werd de reactie afgemaakt door toevoeging van 10 ml verzadigd ammoniumchloride in water. Het resulterende mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur, gefilterd door Celite en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het extract werd verdampt om 0.48 g (-)-3α,5α-dihydroxy-2β-[3-(RS)-3-hydroxy-3-methyl-trans-octenyl]cyclopentaan-1-α-acetaldehyde γ-lactol 3-benzoaat als olie te geven. (15R)- en (15S)-15-methyl-PGF2α-methylespenen: Een mengsel van 0.23 g natriumhydride (50% dispersie in minerale olie) en 10 ml dimethylsulfoxide geroerd onder nitrogeen bij 70-75°C. Na 1 uur was de gasontwikkeling gestopt. Na 0.5 uur werd het mengsel afgekoeld tot kamertemperatuur. Aan het mengsel werd 1.06 g 4-carboxybutyltrifenylfosfoniumbromide toegevoegd en de resulterende donkerrode oplossing roerde 0.5 uur. Aan deze oplossing werd een oplossing toegevoegd van 0.48 g (-)-3α,5α-dihydroxy-2β-[3-(RS)-3-hydroxy-3-methyl-trans-octenyl] cyclopentaan-1α-acetaldehyde γ-lactol 3-benzoaat in 15 ml dimethylsulfoxide. Het resulterende donkeroranje mengsel werd 12 uur op kamertemperatuur geroerd. Er werd nog eens 1.2 mmol vers bereid ilide toegevoegd in 3.6 ml oplossing (zoals hierboven bereid). Na 24 uur werd de reactie afgezwakt door toevoeging van 15 ml 2 M natriumbisulfaat (verdund met ijswater) en 25 ml ether. Het organische extract werd gewassen met 5 ml natriumhydroxide van 1 N, en tweemaal met water. De waterige wasbeurten werden gecombineerd (pH 11) en aangezuurd met natriumbisulfaat tot pH ongeveer 1 in aanwezigheid van ether. De waterfase werd geëxtraheerd met ether. Het extract werd verdampt om 0.45 g donker olieachtig vast te krijgen. Het ruwe product werd opgelost in een mengsel van methyleenchloride, ether en methanol en behandeld met overtollig etherisch diazomethaan. Verdamping gaf 0.40 g donkere olie. Het ruwe product werd gechromatografieerd op 10 g silicagel. Fractie 9-12 bevatte een mengsel van epimers (15R)- en (15S)-15-methyl-PGF2α-methylespenen, die 160 mg (35%) als olie opbrengen. De structuur van het product werd bevestigd door het 1H-NMR-spectrum. (15 S)-15-methyl-PGF2α methylespenen: 1 g van het mengsel van epimers werd chromatografisch op 100 g (eluent aceton-methyleenchloride). Het werd verkregen 150 mg zuivere (15 S)-15- methyl-PGF2α methylespenen; 55-56°C, [α]D = +24° (c 0.81, ethanol). Carboprost trometamine: Het geneesmiddel werd bereid door het mengen van (15 S)-15-methyl-PGF2α methylespenen met 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol (1:1). |
| Merknaam | Hemabate (Pharmacia & Upjohn). |
| Therapeutische functie | Oxytocisch |
| Algemene beschrijving | Carboprost trometamine,15-(S)-methyl-PGF2α (Hemabate), is een prostaglandine derivativedie is aangepast om metabole oxidatie van de 15-positie alcoholfunctie te voorkomen. Dit derivaat kan alleen in een ziekenhuisomgeving worden toegediend in een dosis van 250 μg bij diepe intramusculaire injectie om abortus te veroorzaken of om postpartum bloedingen te verzachten. |
Leveranciers met geverifieerde zakelijke licenties
Gecontroleerde Leverancier 
